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Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)Signalwege in der mCRPC-Therapie

Bei der Krebsentstehung und -progression spielen häufig verschiedene Signalwege eine entscheidende Rolle. So auch beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC).

Androgen-Signalweg

Das Wachstum eines Prostatakarzinoms ist von Androgenen (Testosteron, Dihydrotestosteron) abhängig.1,2 Das ändert sich auch nicht bei einer Kastrationsresistenz, wie es bei mCRPC der Fall ist.1 

Es wird angenommen, dass bei einer Kastrationsresistenz der AR-Signalweg unter Hormonentzugstherapie (ADT) reaktiviert ist. Dies kann unter anderem auf folgende Aspekte zurückgeführt werden:1,2

  • alternative Mechanismen der Androgenrezeptor (AR)-Signalübertragung
  • erhöhte AR-Expression
  • intratumorale Androgen-Synthese
  • Androgen-Synthese in den Nebennieren
Androgen-Signalweg in der mCRPC-Therapie

Um den Effekt von Androgenen zu reduzieren, werden Patienten mit mCRPC häufig mit neuen Hormontherapien (NHT) behandelt. Diese hemmen entweder direkt den Androgen-Signalweg oder aber sie hemmen die Synthese von Testosteron in Nebennieren und Hoden:2–4

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Indirekte Inhibition der Direkte Inhibition der
  • Androgen-Synthese in
    Hoden und Nebenniere durch Hemmung
    des Enzyms CYP17A1
  • Androgen-Bindung an AR 
  • Translokation des aktivierten AR in den
    Zellkern 
  • AR-Bindung an die DNA 
DNA-Reparaturmechanismen

DNA-Schäden können, wenn sie nicht repariert werden, die Krebsentstehung und -progression vorantreiben.5,6 Hierbei kann es sich zum Beispiel um Einzelstrangbrüche (SSB), Doppelstrangbrüche (DSB), DNA-Addukte oder Mutationen handeln.5

Für die Reparatur stehen der Zelle, abhängig vom Schaden, verschiedene Mechanismen zur Verfügung.5 Beispiele sind:5

  • Basenexzisionsreparatur bei SSB
  • Homologe Rekombinationsreparatur oder Nicht-homologe Rekombinationsreparatur bei DSB

Für die Reparatur von SSB sind die PARP-Enzyme essenziell. Diese erkennen zunächst die SSB und rekrutieren nach Aktivierung weitere Proteine.6

PARP-Inhibitoren in der mCRPC-Therapie

Für die Behandlung von mCRPC können PARP-Inhibitoren eingesetzt werden. Diese hemmen die Enzyme PARP-1 und PARP-2.6,7 Hierbei wirken sie über zwei Mechanismen zytotoxisch auf Zellen:5–7

  1. Inhibition der katalytischen Aktivität der PARP-Enzyme.
  2. „PARP-Trapping“, d.h. die Dissoziation der PARP-Enzyme von der DNA wird blockiert. Dies kann zum Kollaps der Replikationsgabel führen.

PARP-Inhibitoren können so zu einer Akkumulierung von SSBs und schließlich zu DSBs führen:5,7

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AbkürzungenADT = Androgendeprivationstherapie; AR = Androgenrezeptor; DHT = Dihydrotestosteron; DNA = Desoxyribonukleinsäure; DSB = Doppelstrangbruch; mCRPC = Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom; HRR = Homologe Rekombinationsreparatur; NHT = Neue Hormontherapie; PARP = Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase; SSB = Einzelstrangbruch ReferenzenSharifi N. Endocrinology 2013;154(11):4010–7.Rice MA, et al. Front Oncol 2019;9:801.Desai K, et al. Endocrine Reviews 2021;42(3):354–73.Hoffman-Censits J, et al. Clinical Cancer Research 2013;19(6):1335–9.O’Connor MJ. Mol Cell 2015;60(4):547–60.Lord CJ, Science 2017;355(6330):1152–8.Mateo J, et al. Ann Oncol 2019;30(9):1437–47.
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