Bei der Krebsentstehung und -progression spielen häufig verschiedene Signalwege eine entscheidende Rolle. So auch beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC).

Das Wachstum eines Prostatakarzinoms ist von Androgenen (Testosteron, Dihydrotestosteron) abhängig.^1,2 Das ändert sich auch nicht bei einer Kastrationsresistenz, wie es bei mCRPC der Fall ist.¹

Es wird angenommen, dass bei einer Kastrationsresistenz der AR-Signalweg unter Hormonentzugstherapie (ADT) reaktiviert ist. Dies kann unter anderem auf folgende Aspekte zurückgeführt werden:^1,2

• alternative Mechanismen der Androgenrezeptor (AR)-Signalübertragung
• erhöhte AR-Expression
• intratumorale Androgen-Synthese
• Androgen-Synthese in den Nebennieren

Um den Effekt von Androgenen zu reduzieren, werden Patienten mit mCRPC häufig mit neuen Hormontherapien (NHT) behandelt. Diese hemmen entweder direkt den Androgen-Signalweg oder aber sie hemmen die Synthese von Testosteron in Nebennieren und Hoden:^2–4

DNA-Schäden können, wenn sie nicht repariert werden, die Krebsentstehung und -progression vorantreiben.^5,6 Hierbei kann es sich zum Beispiel um Einzelstrangbrüche (SSB), Doppelstrangbrüche (DSB), DNA-Addukte oder Mutationen handeln.⁵

Für die Reparatur stehen der Zelle, abhängig vom Schaden, verschiedene Mechanismen zur Verfügung.⁵ Beispiele sind:⁵

• Basenexzisionsreparatur bei SSB
• Homologe Rekombinationsreparatur oder Nicht-homologe Rekombinationsreparatur bei DSB

Für die Reparatur von SSB sind die PARP-Enzyme essenziell. Diese erkennen zunächst die SSB und rekrutieren nach Aktivierung weitere Proteine.⁶

Für die Behandlung von mCRPC können PARP-Inhibitoren eingesetzt werden. Diese hemmen die Enzyme PARP-1 und PARP-2.^6,7 Hierbei wirken sie über zwei Mechanismen zytotoxisch auf Zellen:^5–7

1. Inhibition der katalytischen Aktivität der PARP-Enzyme.
2. „PARP-Trapping“, d.h. die Dissoziation der PARP-Enzyme von der DNA wird blockiert. Dies kann zum Kollaps der Replikationsgabel führen.

PARP-Inhibitoren können so zu einer Akkumulierung von SSBs und schließlich zu DSBs führen:^5,7