Der komplexe Produktionsprozess der Biologika in lebenden Zellen ist exakt definiert. Er bestimmt nicht nur die endgültige Aminosäuresequenz und die Position posttranslationaler Modifikationen (z.B. Glykosylierung), sondern auch die räumliche Faltung und Tertiärstruktur des Glykoproteins. 

Von der Entwicklung eines Biologikums bis zur Einführung als zugelassenes Fertigarzneimittel dauert es erfahrungsgemäß sehr lang.¹ Da nach Ablauf des Patentschutzes ein Zweitanbieter zwar Zugriff auf die genaue Aminosäuresequenz und Zusammensetzung des Produkts hat, jedoch das komplexe Herstellungsverfahren des Originalanbieters weiterhin unter Verschluss bleibt und dem Zweitanbieter nicht zugänglich ist, muss dieser selbst einen entsprechenden Produktionsprozess etablieren („the process makes the product“). Somit kann es auch bei einem Biosimilar lange dauern, bis es zur Markteinführung kommt.  Das macht die Herstellung nicht nur aufwendig, sondern auch kostenintensiv.¹ Darüber hinaus werden Biosimilars im Unterschied zu Generika in aufwendigeren Zulassungsverfahren durch die European Medicines Agency (EMA) nach strengeren Kriterien geprüft, da im Gegensatz zu einem Generikum nicht nur klinisch-pharmakokinetische Vergleichsstudien an gesunden Probanden (Bioäquivalenzprüfungen) vorgelegt werden müssen, sondern neben einem sehr umfangreichen Vergleichsprogramm („comparability exercise“) auch eine direkte Vergleichsstudie (Phase III) mit dem Referenzarzneimittel in einer sensitiven Indikation durchgeführt werden muss, um die Äquivalenz des Biosimilars nachzuweisen. ^1-4
Jedes Biosimilar muss in einem umfassenden, von der EMA vorgegebenen Entwicklungsprogramm seine Äquivalenz gegenüber dem Referenzarzneimittel belegen, sodass von einer Gleichwertigkeit dieser Produkte ausgegangen werden kann. 

Im Rahmen des Komparabilitätsprogramms müssen zu den physikochemischen und funktionellen Eigenschaften des Biosimilars umfangreiche Ergebnisse zur Arzneimittelanalytik vorgelegt werden, welche die Übereinstimmung des komplexen Glykoproteins mit dem Referenzarzneimittel auf höherer Ebene bestätigen (bspw. Lokalisation von Disulfidbrücken, Vergleich der räumlichen Struktur, Gehalt an Aggregaten, elektrophoretische Mobilität, Glykosylierungsmuster, Peptidvergleich nach tryptischer Behandlung). Hinzu kommen definierte In-vitro-Untersuchungen z. B. zur Rezeptorbindung, Komplementaktivierung und potenziellen Zytotoxizität in definierten Zellsystemen.^5,6 Erst wenn diese zahlreichen Untersuchungen in vollem Umfang abgeschlossen sind, können die klinischen Studienprogramme aufgelegt werden. Zunächst werden Untersuchungen zur Bioäquivalenz (d.h. klinisch-pharmakokinetische Vergleichsuntersuchungen an gesunden Probanden oder Patienten im Rahmen einer Phase-I-Studie), dann zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer ausgewählten Indikation als Phase-III-Studie – wieder im direkten Vergleich zum Referenzarzneimittel (Originalpräparat) – durchgeführt.^2,3,4,7

Regulatorische Ausgangsvoraussetzung für eine Biosimilar-Zulassung ist das Vorlegen außerordentlich umfangreicher physikochemischer und funktioneller Molekülcharakterisierungen des Biosimilars, um die Übereinstimmung mit dem Referenzarzneimittel sicherzustellen. Phase-I/II-Studien zur Dosisfindung sind nicht mehr erforderlich, da die Daten zur Dosierung und maximal tolerierbaren Dosis bereits aus dem Studienprogramm des Originalpräparats vorliegen._^3,4,5

Eine Besonderheit der Biosimilar-Zulassung ist die Option der Extrapolation. Voraussetzung dafür ist, dass auf der Basis der Gesamtheit der Evidenz (aus der komparativen Analytik bis hin zu komparativen klinischen Studien) die Äquivalenz des Biosimilars im Vergleich zum Referenzarzneimittel nachgewiesen werden muss. Darüber hinaus muss eine aussagekräftige wissenschaftliche Begründung der angestrebten Extrapolation erfolgen, in der ein wichtiges Kriterium ein indikationsübergreifender, analoger Wirkmechanismus ist. Werden die therapeutischen Wirkungen in verschiedenen Geweben über einen einzigen Rezeptortyp vermittelt und werden zwischen Biosimilar und dem Referenzbiologikum keine klinisch bedeutsamen Unterschiede erwartet, so ist es im Rahmen der EMA-Zulassung dem Biosimilar-Anbieter erlaubt, die anderen Anwendungsgebiete des Originalpräparats (Referenzarzneimittels) mit in die eigene Zulassung aufzunehmen (Extrapolation).^2,4,7,8

Der häufig in diesem Zusammenhang verwendete Begriff der „umgekehrten Pyramide“ soll verdeutlichen, dass die äußerst umfangreiche und präzise Analytik des Biosimilars mit modernsten Verfahren sicherstellt, dass die Aminosäuresequenz des Biosimilars und des Referenzproduktes identisch ist und die Molekülstruktur eine sehr hohe Ähnlichkeit aufweist. Im Gegenzug dazu entfällt die Notwendigkeit eines umfangreichen klinischen Studienprogramms, da die Daten zur Dosisfindung, Verträglichkeit und Effektivität schon lange vorliegen und deshalb 1 Phase-III-Studie in einer relevanten, sensitiven Indikation als ausreichend eingestuft wird.^2,3,4,5,7,8

Hellblau = weniger hohe regulatorische Bedeutung
Dunkelblau = hohe regulatorische Bedeutung
Grafik modifiziert nach: Lipp HP und Lüftner D, Biosimilars im Einsatz gegen Brustkrebs. Thieme-Refresher Gynäkologie 2019; 9: 1–12.