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Für die Behandlung der DMD gibt es bislang nur eingeschränkte Therapieoptionen. Dabei handelt es sich größtenteils um einen interdisziplinären Behandlungsansatz – dieser reicht von Physiotherapie über Atemunterstützung bis hin zur Ernährungsberatung. Medikamentös sind Glukokortikoide bislang die einzigen Substanzen, für die bei frühem und konsequentem Einsatz ein gewisses Hinauszögern des Muskelfunktionsverlusts nachgewiesen werden konnte.1–4 Für Patienten mit bestimmten Mutationen gibt es erste Ansätze, die an der Ursache der Erkrankung ansetzen.
Die Anwendung von Glukokortikoiden zeigte in Studien positive Effekte auf den Krankheitsverlauf bei DMD.5 Durch den Einsatz von Glukokortikoiden kann bei Patienten der Verlust der Gehfähigkeit herausgezögert werden.5 Darüber hinaus kann eine Weiterbehandlung mit Steroiden über den Verlust der Gehfähigkeit hinaus sich positiv auf die Funktionsfähigkeit der oberen Extremitäten auswirken. Die Langzeitbehandlung zeigt außerdem eine Verbesserung der kardiopulmonalen Funktion und führt somit zu einer Lebensverlängerung für die Patienten.5
Diese Effekte sind hauptsächlich auf die anti-inflammatorische Wirkung der Steroide zurückzuführen.5 Des Weiteren regulieren Glukokortikoide den L-Arginin/Stickstoffoxid-Signalweg und erhöhen die Stickoxidsynthese. Dadurch wird die Endothelfunktion verbessert und zugleich die Muskelischämie oder Hypoxie verringert.5
Mit der Steroid-Langzeitbehandlung könne jedoch auch Komplikationen einhergehen, die ein umfassendes Therapiemanagement erfordern. Dazu zählen unter anderem Wachstumsstörungen, verzögertes Einsetzen der Pubertät, Adipositas, Osteoporose und Knochenbrüche, Linsentrübung (grauer Star) und Nebenniereninsuffizienz.5
Einer der wichtigsten Punkte im Therapiemanagement ist die Gewichtskontrolle und das Erarbeiten und Befolgen von Ernährungsplänen, da die Entwicklung von Adipositas den häufigsten Grund für einen Therapieabbruch darstellt.5 Zusätzlich sollte der Blutdruck regelmäßig kontrolliert werden und gegebenenfalls eine Salz-arme Diät empfohlen sowie ACE-Hemmer oder Beta-Blocker verordnet werden.5 Ferner sind eine Überwachung des Glukosestoffwechsels sowie auf gastrointestinale Beschwerden (Gastritis, Bauchschmerzen, Hämatochezie), eine jährliche Messung der Knochendichte, die Bestimmung des Vitamin-D-Spiegels und eine jährliche augenärztliche Untersuchung angezeigt.5 Als unterstützende Maßnahmen sind darüber hinaus ein Belastungstraining und die Supplementierung mit Kalzium und Vitamin D in Betracht zu ziehen.5
Mit fortschreitender Krankheit werden bei DMD-Patienten nicht nur die Skelettmuskulatur schwächer, sondern damit einhergehend auch die glatte Muskulatur der Organe.3 Ein Rückgang des Beitrags der abdominalen Muskulatur zur Atmung in Rückenlage ist ein Indikator für ein schwächer werdendes Zwerchfell, was wiederum ein Prädikator für nächtliche Hypoxie und ineffektiven Husten ist.6
Wenn DMD-Patienten aufgrund des Abbaus der Atemmuskulatur Schwierigkeiten haben, Schleim abzuhusten, um so Krankheitserreger aus ihren Atemwegen zu eliminieren, steigt ihr Risiko für Pneumonie oder Ateminsuffizienz als Folge eines Atemweginfekts.6 Entsprechend benötigen diese Patienten eine Unterstützung beim Husten.6
Die Kombination aus Unterstützung beim Abhusten und nicht-invasiver Beatmung (NIV) kann die Lebenserwartung von DMD-Patienten steigern.7 Die nächtlich angewendete NIV kann die Ermüdung der Atemmuskulatur und Dyspnoe reduzieren. Eine zusätzliche zweistündige NIV am Tag kann weitere Verbesserungen bringen.6 Das assistierte Husten sollte unabhängig von akuten Infekten ein- bis zweimal täglich zur Belüftung der Lungen durchgeführt werden. Die Unterstützung kann manuell oder maschinell erfolgen.6
Die intermittierende Überdruckbeatmung (IPPB) kann bei der Belüftung einzelner Lungenabschnitte helfen. Um eine Überblähung zu vermeiden, sollen Patienten die IPPB in verschiedenen Positionen (auf dem Rücken sowie auf der linken und rechten Seite liegend) durchführen. Der Effekt der IPPB nach 30 Atemzügen (bis zu 30 cm Wassersäule) hält bis zu drei Stunden an, wenn die Patienten einen Bauchgurt tragen.6
Zur Wiederherstellung des Leserasters mittels Exon-Skipping kommen Antisense-Oligonukleotide (ASOs) zum Einsatz. Bei ASOs handelt es sich um Teile modifizierter RNA, die während des prä-mRNA-Splicings spezifisch an ein Zielexon binden, wodurch der Einschluss des entsprechenden Exons in die mRNA verhindert wird.7 Exon-Skipping stellt das Leseraster unter Inkaufnahme eines weiteren Verlusts an genetischer Information wieder her.7 Aufgrund des Transkript- und Proteinumsatzes muss die Behandlung mit ASOs wöchentlich wiederholt werden.7 Aktuell sind durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA vier ASOs für das Skipping von Exon 45 oder Exon 51 bzw. Exon 53 zugelassen. Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat bislang allerdings keine Exon-Skipper zur Behandlung der DMD zugelassen.
Bei 10–15 % der DMD-Patienten sind Nonsense-Mutationen im Dystrophingen zu finden.8 Eine Nonsense-Mutation führt dazu, dass ein für eine Aminosäure codierendes Basentriplett in ein Stopcodon („vorzeitiges Stopcodon“; premature termination codon; PTC) umgewandelt wird. In der Folge kommt es zu einem vorzeitigen Abbruch der Translation, so dass kein funktionsfähiges Dystrophin mehr gebildet werden kann.9 Die am weitesten verbreitete Strategie, um PTC-Mutationen zu behandeln, zielt darauf, ein ribosomales Durchlesen („Readthrough“) zu ermöglichen. Dazu wird anstelle des PTC eine Aminosäure eingebaut, sodass ein funktionsfähiges Protein in voller Länge erzeugt werden kann.9 Für Europa erteilte die EMA im Jahr 2014 die Zulassung für eine niedermolekulare Verbindung („small molecule“), die bei Nonsense-Mutationen ein Durchlesen ermöglicht.10
Die vektorbasierte Genaddition steht für einen Wandel in der Behandlung von Seltenen Erkrankungen, da sie auf die Ursache der Erkrankungen zielt. Bei der Genaddition wird ein gesundes therapeutisches Gen in den Organismus eingebracht, das die Funktion des fehlenden oder fehlerhaften Gens übernimmt.11 Andere Formen der Gentherapie können die Genexpression beim Patienten verändern oder abnorme Gene reparieren, so dass die genetische Medizin drei Ansätze umfasst: die Genaddition, die Geneditierung und die Genmodulation.12
Pfizer engagiert sich seit mehr als 30 Jahren für die Entwicklung innovativer Therapien im Bereich der Seltenen Erkrankungen. Ein wichtiger Fokus von Pfizer in der Therapieentwicklung sind Gentherapien; im Speziellen Therapien zur Behandlung monogenetischer Erkrankungen wie die Duchenne Muskeldystrophie, bei denen die Krankheitsursache auf einem einzelnen Gendefekt beruht. Pfizer setzt bei seinem Ansatz auf die in vivo Genaddition.
Ziel der Gentherapie ist es, ein Transgen in die betroffenen Zellen zu schleusen, um die krankheitsverursachende Mutation zu kompensieren.13 Bei der DMD sind die wichtigsten Zielgewebe, in die ein funktionelles Dystrophin-Gen eingebracht werden soll, die Skelettmuskulatur, sowie die Muskulatur des Zwerchfells und der Herzmuskel.13
Bei der in vivo Gentherapie wird dem Patienten der Vektor mit dem funktionsfähigen Gen direkt verabreicht.13 Vektoren der Wahl sind Adeno-assoziierte Viren (AAV). Sie sind beim Menschen nicht pathogen, können ein breites Spektrum sich teilender und nicht-teilender Zellen infizieren. Ihre verschiedenen Serotypen zeigen einen unterschiedlichen Gewebetropismus.13
Sehen Sie in dieser Animation, wie die Gentherapie mithilfe eines Adeno-assoziierten Virus funktioniert.
Als Vektor zur Behandlung der DMD eignet sich besonders der AAV-Serotyp 9, da er auf Skelett- und Herzmuskelzellen zielt.14 Jedoch ist das Dystrophin-Gen das größte Gen im menschlichen Genom und übersteigt somit die Verpackungskapazität von AAV-Vektoren. Daher muss für den Gentransfer ein Transgen erzeugt werden, das in den Vektor hineinpasst, aber dennoch für ein funktionsfähiges Protein kodiert.13 In aktuellen Studien werden daher Mini- oder Mikrodystrophine, auf die wichtigsten Domänen verkürzte Dystrophine, verwendet.7,8
Zur Behandlung der DMD wird der mit dem Transgen ausgestattete Vektor über die Blutbahn infundiert und so von den Zielzellen aufgenommen. Im Zellkern wird dann das Transgen freigesetzt und in ein Episom umgewandelt.15 Dieses verbleibt in den transduzierten Zellen und mündet in einer stabilen Expression des Transgens. Wichtig: Das Transgen wird nicht in das Genom des Patienten integriert.16
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