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Die Genaddition

Die Genaddition beruht auf dem Ersetzen eines defekten oder fehlenden Gens. Sie ist unter den Gentherapien der am weitesten entwickelte Ansatz zur Behandlung von monogenetischen Erkrankungen.1,2 Das therapeutische Gen wird mittels eines Vektors in die Zelle eingebracht und übernimmt die Proteinherstellung. Das fehlerhafte Gen bleibt erhalten und kann trotz Behandlung mit einer Gentherapie an die nächste Generation vererbt werden.2

Die Genaddition beruht auf dem Ersetzen eines defekten oder fehlenden Gens. Sie ist unter den Gentherapien der am weitesten entwickelte Ansatz zur Behandlung von monogenetischen Erkrankungen.1,2 Das therapeutische Gen wird mittels eines Vektors in die Zelle eingebracht und übernimmt die Proteinherstellung. Das fehlerhafte Gen bleibt erhalten und kann trotz Behandlung mit einer Gentherapie an die nächste Generation vererbt werden.2

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In diesem Video ist anschaulich der Prozess der Genaddition mithilfe von AAV-Vektoren beschrieben. Schauen Sie es sich gerne für ein tieferes Einsteigen in die Thematik an.

AAV-Vektoren in der Gentherapie

Das Adeno-assoziierte Virus (AAV) ist ein unbehülltes Virus mit einem Kapsid, das ein Einzelstrang-DNA-Genom enthält.3 Es infiziert den Menschen, ohne eine Krankheit zu verursachen.4
In der Gentherapie wurden AAV zu den Vektoren der Wahl, da sie in ihrer rekombinanten Form nicht-integrierend sind, aber für eine langfristige episomale Persistenz in postmitotischen Geweben wie Muskelzellen sorgen.4,5 AAV liegt in einer Vielzahl von Serotypen vor, sodass sie eine breite Gewebespezifität mitbringen.6

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Vorteile und Risiken der AAV-basierten Gentherapie

Chancen

Herausforderungen

Tab Number 3

Chancen

Mangelnde Pathogenität AAV-Vektoren werden nicht mit bekannten humanen Erkrankungen assoziiert.3,7 Das Transgen verbleibt episomal, dennoch besteht theoretisch ein Risiko für eine Insertionsmutagenese, also Mutatio­nen, die durch eine zufällige Integration der Gensequenz ins Genom entstehen.15 Sie könnten das Risiko für die Bildung von Tumoren erhöhen.
In ihrer rekombinanten Form fehlt den AAV-Vektoren die virale DNA, stattdessen enthalten sie das Transgen (funktionelles Gen).3,7
Breiter Tropismus Es ist möglich, verschiedene AAV-Vektor-Serotypen zu verwenden und spezifische AAV-Vektoren zu entwickeln, die besser auf bestimmte menschliche Zelltypen abzielen.7
Vorwiegend nicht integrierend Die rekombinante AAV-DNA bleibt weitgehend episomal. Zufällige Integrationsereignisse werden mit geringer Häufigkeit beobachtet.8,9
Über zwei Jahrzehnte Erfahrung aus der Forschung AAV-Vektoren wurden erstmals vor über 25 Jahren in klinischen Studien verwendet. Seitdem nimmt die Evidenz für den Einsatz von AAV-Vektoren in der Gentherapie kontinuierlich zu.7,8

Herausforderungen

Immun­antwort Immunreaktionen auf den AAV-Vektor oder das Transgen können ein Hindernis für die potenzielle Langzeitwirkung der Gentherapie darstellen.7,8,10 
Eine Exposition mit AAV kann die Möglichkeit einer Gentherapie mit rAAV einschränken, da die gegen AAV gebildeten Antikörper die Effektivität der Gentherapie verringern können.11
Die Immunantwort kann die Transduktion (Gentransfer), Genexpression und Proteinproduktion beeinflussen und durch die Bildung von Antikörpern gegen den verwendeten AAV-Vektor, eine erneute Gabe einer rAAV-basierten Gentherapie verhindern.12,13
Beständig­keit der Gen­expression Studien haben gezeigt, dass die Beständigkeit der Transgenexpression individuell unterschiedlich ist. Aktuelle Studien untersuchen die Dauer der Genexpression.14
Insertions­mutagenese Auch wenn der Großteil der zugeführten genetischen Information episomal verbleibt, besteht theoretisch ein Risiko für eine Insertionsmutagenese, also Mutationen, die durch eine zufällige Integration der Gensequenz ins Genom entstehen. Sie können das Risiko von Tumoren erhöhen.

Zum aktuellen Zeitpunkt sind in der Hämophilie vier Fälle bekannt, in denen bei Gentherapie-Patienten Tumorbildungen beobachtet wurden. Bisher konnte dies nicht in Zusammenhang mit der AAV-Gentherapie gebracht werden.15
Über­legungen zur Patient:innenvorsorge Individuelle Aspekte, wie die Eignung für die Gentherapie, Sicherheitsüberlegungen sowie die Anforderungen an die Nachbeobachtung nach der Infusion, sollten bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden.

 

ReferenzenWang D, Gao G. State-of-the-art human gene therapy: part II. Gene therapy strategies and clinical applications. Discov Med 2014;18(98):151–61.Papanikolaou E, Bosio A. The promise and the hope of gene therapy. Front Genome Ed 2021;3:618346.Naso MF, Tomkowicz B, Perry WL, et al. Adeno-associated virus (AAV) as a vector for gene therapy. BioDrugs 2017;31(4):317–34.Martinez-Navio JM, Paulk NK, Gao G. Editorial: “AAV Gene Therapy: Immunology and Immunotherapeutics.” Front Immunol 2021;12:822389.Athanasopoulos T, Munye MM, Yáñez-Muñoz RJ. Nonintegrating gene therapy vectors. Hematol Oncol Clin North Am 2017;31(5):753–70.Kumar SR, Markusic DM, Biswas M, et al. Clinical development of gene therapy: results and lessons from recent successes. Mol Ther - Methods Clin Dev 2016;3:16034.Glossary. American Society of Gene + Cell Therapy. https://asgct.org/education/more-resources/glossary. Letzter Aufruf: 05.01.2023.Wang D et al. Nat Rev Drug Discov 2019;18(5):358–78.Kuranda K, Mingozzi F. AAV vector based gene therapy, progess and current challenges. In: Brunetti-Pierri N, ed. Safety and Efficacy of Gene-Based Therapeutics for Inherited Disorders. Springer, Cham; 2017:77–112.Shirley JL et al. Mol Ther 2020;28:709–22.Mingozzi F, High KA. Blood. 2013 Jul 4;122(1):23–36.Ronzitti G et al. Front Immunol 2020;11:670.Baruteau J et al. J Inherit Metab Dis. 2017 Jul;40(4):497–517.Batty P, Lillicrap D. Hemasphere. 2021;5:e540.Sabatino DE et al. Mol Ther. 2022 Aug 3;30(8):2646–2663.

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