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GentherapieWas sind genetische Erkrankungen und wie entstehen sie?

Das menschliche Genom besteht aus über drei Milliarden Nukleotiden, wobei etwa 30 Millionen davon zu den proteinkodierenden Segmenten zählen.1 Bereits die Veränderung oder Beschädigung nur eines einzelnen Nukleotids kann potenziell zu einer genetischen Erkrankung führen.2 Bei der Zellteilung werden die Veränderungen an die Tochterzellen weitergegeben und somit vervielfältigt. Betrifft eine Mutation Keimzellen, wird diese auch an die Nachkommen vererbt.2,3 Veränderungen im Erbgut können bei der Zellteilung entstehen, aber auch durch verschiedene Umwelteinflüsse.2 Es existieren verschiedene Arten von Genmutationen:

Substitution

Deletion

Insertion

Bei der Substitution werden während der Replikation oder durch Mutagene eine oder mehrere Basen im Nukleotid durch eine andere ersetzt.2 Aus dem mutierten Gen wird trotzdem mRNA transkribiert und ein fehlerhaftes Protein hergestellt.

Deletion bezeichnet den Verlust eines DNA-Abschnitts. Während der Replikation werden eines oder mehrere Nukleotide übersprungen oder anderweitig ausgeschnitten, was häufig zu einer Rasterverschiebung führt.2

Bei der Insertion werden während der Replikation ein oder mehrere Nukleotide zusätzlich eingebaut, was häufig zu einer Verschiebung des Leserahmens führt.2

Was sind Gentherapien?

Als ‚Gentherapie‘ bezeichnet man das Einbringen von Nukleinsäuren (DNA oder RNA), um einen genetischen Defekt in Körperzellen ursächlich zu behandeln.4 Insbesondere bei der Behandlung von Seltenen Erkrankungen, die zu 80 % genetisch bedingt oder mitbedingt sind,5 wird in der Gentherapie großes Potential für eine verbesserte Versorgung von Patient:innen gesehen. Vor allem seltene monogenetische Erkrankungen könnten sich durch eine Gentherapie behandeln lassen. Die Behandlungsmöglichkeiten für Seltene Erkrankungen sind aktuell sehr begrenzt.5

In der genetischen Medizin gibt es drei verschiedene Ansätze:

  • Bei der Genaddition wird ein funktionsfähiges Gen in die Zelle eingebracht.6
     
  • Bei der Geneditierung wird die chromosomale DNA in Zellen verändert, um ein Gen dauerhaft hinzuzufügen, zu entfernen oder zu modifizieren.7
     
  • Genmodulation ist der Vorgang, bei dem die Art und Weise, wie ein Gen abgelesen und in das entsprechende Protein übersetzt wird, verändert wird.4
     
Gentherapien

Mit der fast vollständigen Entschlüsselung des Humangenoms im Mai 2001 wurde ein wichtiger Ausgangspunkt für die Entwicklung von Medikamenten für Seltene Erkrankungen gelegt: Gentherapien, die als biologische Arzneimittel zur Therapie genetisch bedingter Erkrankungen eingesetzt werden können.4,5 Sie haben das Potenzial, die Behandlung Seltener Erkrankungen künftig entscheidend voranzubringen und zu transformieren sowie die Lebensqualität und -erwartung der Patient:innen unter den meist lebensbedrohlichen und chronischen Krankheiten entscheidend zu verbessern.5,6 Das Prinzip der Gentherapie wird bereits in der Behandlung genetischer Erkrankungen, z. B. im Bereich der Ophthalmologie und Neurologie erfolgreich eingesetzt.
In Deutschland ist ausschließlich die somatische Gentherapie zugelassen.7 Das bedeutet, dass das Erbgut von Keimzellen durch die Gentherapie nicht gezielt verändert wird, was das Risiko einer ungewollten Veränderung des Erbguts mindert.8 Das fehlerhafte Gen verbleibt im Körper und kann an die Nachkommen weitervererbt werden. Zudem nimmt der Effekt der Gentherapie mit jeder Zellteilung ab. Eine Heilung ist daher derzeit mit einer somatischen Gentherapie nicht möglich.9

Genaddition

Bei der Genaddition wird mittels eines Vektors (z. B. das Adeno-assoziierte Virus; AAV) eine gesunde Genkopie in den Körper eingebracht und übernimmt die Proteinherstellung.6 Das fehlerhafte Gen bleibt erhalten und kann trotz Behandlung an die nächste Generation vererbt werden.

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Geneditierung

Bei der Geneditierung wird die DNA der Zellen verändert, um ein Gen dauerhaft hinzuzufügen, zu entfernen oder zu modifizieren.7

Genmodulation

Die Genmodulation umfasst Verfahren, durch die die Art und Weise verändert wird, wie ein Gen abgelesen und in das entsprechende Protein übersetzt wird.4 Dies erfolgt beispielsweise mittels siRNA-Hemmung.8

Anwendung der Gentherapie

In vivo

Ex vivo

Bei der in vivo Gentherapie wird der Vektor, der das therapeutische Gen trägt, den Patient:innen direkt zugeführt. Dies kann durch Injektionen direkt in das betroffene Organ oder Gewebe erfolgen oder systemisch über die Blutbahn. Als besonders geeignet für das Einbringen des therapeutischen Gens haben sich Adeno-assoziierte Viren (AAV) erwiesen.9

Bei der ex vivo Gentherapie werden den Patient:innen Zellen (beispielsweise hämatopoetische Stammzellen) entnommen. In diese wird außerhalb des Körpers mittels eines Vektors das therapeutische Gen eingebracht (Transduktion). Anschließend werden die transduzierten Zellen dem Körper wieder zugeführt.9

Weitere Informationen zur Gentherapie bei Pfizer
Die Genaddition

Pfizer konzentriert sich in der Forschung auf die Methodik der Genaddition mithilfe adeno-assoziierter Viren als Vektoren. Erfahren Sie hier mehr darüber.

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Herstellungsprozess von Gentherapien

Sie wollen mehr über die Herstellung einer Gentherapie erfahren? Dann sind Sie hier richtig.

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Das Engagement von Pfizer zur Behandlung Seltener Erkrankungen

Pfizer legt seinen Fokus auf neue Behandlungsmöglichkeiten, u. a. auf die Gentherapie bei monogenetischen Erkrankungen. Zu diesen Krankheiten zählen beispielsweise die Hämophilie und einige neuromuskuläre Krankheitsbilder, wie z. B. die Muskeldystrophie Duchenne. Aktuell sind Gentherapien für Hämophilie A, Hämophilie B und Duchenne-Muskeldystrophie in der Entwicklung.

Duchenne-Muskeldystrophie

Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine seltene genetisch bedingte, neuromuskuläre Erkrankung. Hier können Sie mehr über das Krankheitsbild, Symptome, Diagnose und Therapieoptionen erfahren.

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Hämophilie

Die Hämophilie (Bluterkrankheit) ist eine angeborene Blutungsneigung, die durch einen Mangel bestimmter Gerinnungsfaktoren verursacht wird. Hier finden Sie neben Informationen zur Erkrankung und Therapie auch Unterstützung bei der Betreuung von Patient:innen.

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Gentherapie einfach erklärt

Sie wollen Ihren Patient:innen erklären, wie eine genetische Erkrankung entsteht und wie eine Gentherapie funktioniert? Helfen kann Ihnen dabei unsere interaktive Animation, die dies verständlich erklärt.

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ReferenzenMarian AJ. Sequencing your genome: What does it mean? Methodist DeBakey Cardiovasc J 2014;10(1):3. Clancy S. Genetic mutation. Nat Educ 2008;1(1):187.Jackson M, Marks L, May GHW, et al. The genetic basis of disease. Essays Biochem 2018;62(5):643–723.Tang R, Xu Z. Gene therapy: a double-edged sword with great powers. Mol Cell Biochem 2020;474(1–2):73–81. Bundesministerium für Gesundheit. Seltene Erkrankungen. https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahren/seltene-erkrankungen.html. Letzter Aufruf: 07.06.2023.High KA, Roncarolo MG. Gene therapy. N Engl J Med 2019;381(5):455–64.Yin H, Kauffman KJ, Anderson DG. Delivery technologies for genome editing. Nat Rev Drug Discov 2017;16(6):387–99.Wittrup A, Lieberman J. Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics. Nat Rev Genet 2015;16(9):543–52.Kumar SR, Markusic DM, Biswas M, et al. Clinical development of gene therapy: results and lessons from recent successes. Mol Ther - Methods Clin Dev 2016;3:16034.

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