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Hämophilie

Was ist die Hämophilie? 

Hämophilie ist eine seltene Erkrankung, die durch einen Mangel an Gerinnungsfaktoren gekennzeichnet ist.1,2 Ursache ist ein Gendefekt, der entweder vererbt wird oder durch eine spontane Mutation entstehen kann.1,2 Etwa ein Drittel aller Hämophilien sind auf spontane Mutationen zurückzuführen.2 Im Jahr 2021 waren im Deutschen Hämophilieregister des Paul-Ehrlich-Instituts rund 17.000 Personen mit einer Gerinnungsstörung erfasst.3

Formen und Schweregrade 

Man unterscheidet verschiedene Formen der Hämophilie bzw. Gerinnungsstörungen. Die Hämophilie A und die Hämophilie B werden X-chromosomal rezessiv vererbt.4 Bei Hämophilie A liegt ein Mangel an Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) vor und bei Hämophilie B ein Mangel an Gerinnungsfaktor IX (FIX).4

Die Hämophilie C, auch Rosenthal-Syndrom genannt, wird dagegen autosomal rezessiv vererbt. Sie ist durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor XI gekennzeichnet.5 Die Parahämophilie, auch Owren-Syndrom genannt, wird ebenfalls autosomal rezessiv vererbt und geht mit einem Mangel an Gerinnungsfaktor V einher.6

Die Angiohämophilie, bekannter als von-Willebrand-Krankheit (Willebrand-Jürgens-Syndrom), ist eine Gerinnungsstörung, die häufig zu den Hämophilien gezählt wird, aber im engeren Sinne keine Hämophilie darstellt.4,7 Die Krankheit ist nämlich auf einen Mangel oder Defekte des Von-Willebrand-Faktors zurückzuführen, der nicht an der Gerinnungskaskade teilnimmt.4,8 Die Krankheit wird autosomal vererbt.4

Der Schweregrad der Hämophilie wird in Abhängigkeit der im Blutnachweisbaren Faktorrestaktivität bestimmt (Abb. 1). Die Restaktivität gibt Aufschluss über das individuelle Blutungsrisiko und die Ausprägung der klinischen Symptomatik:9

•    Mild (Restaktivität: 5–40 %)9
•    Moderat (Restaktivität: 1–5 %)9
•    Schwer (Restaktivität: < 1 %)9

Bei milden Formen der Hämophilie kommt es zu weniger als einer Blutung pro Jahr. Bei schweren Formen können hingegen bis zu 60 Blutungen im Jahr auftreten.2

  Anzahl der jährlichen Blutungen abhängig von der Faktor-Aktivität und deren Ursachen (nach2)
Symptome der Hämophilie

Hämophilie wird meist schon im Säuglings- oder frühen Kindesalter diagnostiziert. Verbreitete klinische Symptome sind traumatisch induzierte und spontan auftretende Hämarthrosen und Muskelhämatome (Abb. 2).10

Während bei der milden Form der Hämophilie Blutungen nur nach größeren Verletzungen, schweren Traumata oder chirurgischen Eingriffen auftreten, kann es bei der schweren Form auch zu spontanen Blutungen kommen, ohne dass eine erkennbare Verletzung vorliegt.2,4 Bei der moderaten Form der Hämophilie treten Blutungen meist erst nach leichten Verletzungen auf, wobei auch Spontanblutungen möglich sind.2

Kennzeichnend für die schwere Form der Hämophilie sind vor allem spontane Einblutungen. In 70–80 % der Fälle handelt es sich um Einblutungen in die Gelenke und in 5–10 % der Fälle um intramuskuläre Blutungen. Hirnblutungen sind eher selten (weniger als 1 % der Fälle).2,11 

Unbehandelt und insbesondere ohne Prophylaxe kann eine schwere Hämophilie zahlreiche gesundheitliche Langzeitfolgen haben: Wiederholte spontane Gelenkblutungen führen zur Zerstörung der Gelenkknorpel bis hin zur Arthrose. In der Folge kommt es zu Schmerzen und Immobilität, welche wiederum die Entstehung von Osteoporose begünstigt. Diese Faktoren schränken die Lebensqualität der Betroffenen massiv ein und können im schlimmsten Fall mit einer lebenslangen Behinderung einhergehen.12–14 Zudem kommt es aufgrund der Ablagerung von Eisen zu einer chronischen Entzündung, die mit einer Neovaskularisation einhergeht. Hierdurch steigt wiederum die Wahrscheinlichkeit neuer Blutungen. Ein Teufelskreis der schmerzhaften Bewegungseinschränkung (Hämophilie-Arthropathie) entsteht.15 Am häufigsten sind Sprung-, Knie- und Ellbogengelenke betroffen – seltener Schulter-, Hand- und Hüftgelenke.2

Abb. 2: Symptome einer Hämophilie (aus: Pfizer Hämophilie Facts)

Abb. 3: Gelenkblutung und FVIII-Aktivität (nach2)

Diagnose einer Hämophilie

Für die Diagnose einer Gerinnungsstörung können verschiedene Messungen und Parameter herangezogen werden. Zur einfachen Analyse der Blutgerinnung wird meist die Thromboplastinzeit (TPZ; Quick-Test) bestimmt. Diese gibt an, wie schnell das Blut gerinnt. Hämophilie A oder B können mit dieser Methode jedoch nicht nachgewiesen werden, da sie die Aktivität der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, X und von Fibrinogen erfasst. 

Um eine verminderte Aktivität der Faktoren VIII bzw. IX nachzuweisen, die ursächlich für Hämophilie A bzw. B sind, muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bestimmt werden. Die misst neben der Aktivität von Faktor VIII und IX die Aktivität der Faktoren II, V, X, XI, XII sowie von Fibrinogen, Präkallikrein und „Highmolecular- weight Kininogen“ (HMWK).14,16

Moderne molekularbiologische Methoden erlauben den routinemäßigen Einsatz zur Identifikation eines möglichen Gendefekts (Deletion, Rearrangements, und Punktmutationen). Wenn bei einer Frau bekannt ist, dass sie Konduktorin der Hämophilie ist, oder die Vermutung besteht, sollte eine Genanalyse durchgeführt werden. Die pränatale Diagnose kann in Schwangerschaftswoche 9 bis 11 durch Chorionzottenbiopsie (CVS) oder zu einem späteren Zeitpunkt (18 oder mehr Wochen) durch eine fetale Blutentnahme gestellt werden.4

Behandlungsansätze

Der Schlüssel für ein gutes Langzeitergebnis in der Hämophilie-Therapie ist eine wirksame Prophylaxe, die Gelenkblutungen verhindert.17 Um dieses Ziel zu erreichen, wird auf verschiedene Therapieansätze zurückgegriffen: die Substitutionstherapie mit Faktorkonzentraten, Rebalancing sowie die Gentherapie.18–20

Die Therapie mit Faktorkonzentraten kann je nach Schwere der Hämophilie prophylaktisch oder als Bedarfstherapie eingesetzt werden.9 Bei der prophylaktischen Gabe wird der fehlende Gerinnungsfaktor, Faktor VIII bei Hämophilie A und Faktor IX bei Hämophilie B, mehrmals wöchentlich intravenös verabreicht.18

Ziel des Rebalancing ist die Wiederherstellung eines Hämostase-Gleichgewichts durch die Hemmung der körpereigenen Antikoagulation. Dies kann unter anderem durch Antikörper wie Tissue Factor Pathway Inhibitor erreicht werden.20

Die Hämophilie ist eine Krankheit, die durch einen einzelnen Gendefekt ausgelöst wird, was sie zu einem geeigneten Kandidaten für die Gentherapie macht.18,20 Ziel ist es, durch eine Einmalgabe einen dauerhaften Faktorplasmaspiegel zu erreichen.20 Eine bewährte Methode hierfür ist der Transfer einer Gensequenz unter Verwendung rekombinanter Adeno-assoziierter Viren (rAAV).18

Formen und Schweregrade 

Man unterscheidet verschiedene Formen der Hämophilie bzw. Gerinnungsstörungen. Die Hämophilie A und die Hämophilie B werden X-chromosomal rezessiv vererbt.4 Bei Hämophilie A liegt ein Mangel an Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) vor und bei Hämophilie B ein Mangel an Gerinnungsfaktor IX (FIX).4

Die Hämophilie C, auch Rosenthal-Syndrom genannt, wird dagegen autosomal rezessiv vererbt. Sie ist durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor XI gekennzeichnet.5 Die Parahämophilie, auch Owren-Syndrom genannt, wird ebenfalls autosomal rezessiv vererbt und geht mit einem Mangel an Gerinnungsfaktor V einher.6

Die Angiohämophilie, bekannter als von-Willebrand-Krankheit (Willebrand-Jürgens-Syndrom), ist eine Gerinnungsstörung, die häufig zu den Hämophilien gezählt wird, aber im engeren Sinne keine Hämophilie darstellt.4,7 Die Krankheit ist nämlich auf einen Mangel oder Defekte des Von-Willebrand-Faktors zurückzuführen, der nicht an der Gerinnungskaskade teilnimmt.4,8 Die Krankheit wird autosomal vererbt.4

Der Schweregrad der Hämophilie wird in Abhängigkeit der im Blutnachweisbaren Faktorrestaktivität bestimmt (Abb. 1). Die Restaktivität gibt Aufschluss über das individuelle Blutungsrisiko und die Ausprägung der klinischen Symptomatik:9

•    Mild (Restaktivität: 5–40 %)9
•    Moderat (Restaktivität: 1–5 %)9
•    Schwer (Restaktivität: < 1 %)9

Bei milden Formen der Hämophilie kommt es zu weniger als einer Blutung pro Jahr. Bei schweren Formen können hingegen bis zu 60 Blutungen im Jahr auftreten.2

Symptome der HämophilieDiagnose einer Hämophilie

Für die Diagnose einer Gerinnungsstörung können verschiedene Messungen und Parameter herangezogen werden. Zur einfachen Analyse der Blutgerinnung wird meist die Thromboplastinzeit (TPZ; Quick-Test) bestimmt. Diese gibt an, wie schnell das Blut gerinnt. Hämophilie A oder B können mit dieser Methode jedoch nicht nachgewiesen werden, da sie die Aktivität der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, X und von Fibrinogen erfasst. 

Um eine verminderte Aktivität der Faktoren VIII bzw. IX nachzuweisen, die ursächlich für Hämophilie A bzw. B sind, muss die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bestimmt werden. Die misst neben der Aktivität von Faktor VIII und IX die Aktivität der Faktoren II, V, X, XI, XII sowie von Fibrinogen, Präkallikrein und „Highmolecular- weight Kininogen“ (HMWK).14,16

Moderne molekularbiologische Methoden erlauben den routinemäßigen Einsatz zur Identifikation eines möglichen Gendefekts (Deletion, Rearrangements, und Punktmutationen). Wenn bei einer Frau bekannt ist, dass sie Konduktorin der Hämophilie ist, oder die Vermutung besteht, sollte eine Genanalyse durchgeführt werden. Die pränatale Diagnose kann in Schwangerschaftswoche 9 bis 11 durch Chorionzottenbiopsie (CVS) oder zu einem späteren Zeitpunkt (18 oder mehr Wochen) durch eine fetale Blutentnahme gestellt werden.4

Behandlungsansätze

Lesen Sie auf den folgenden Seiten mehr über die verschiedenen Behandlungsansätze.

Behandlung mit FaktorpräparatenErfahren Sie hier, welche verschiedenen Faktorpräparate es gibt und wie diese sich in den vergangenen Jahrzehnten weiterentwickelt haben.Mehr erfahrenLoadingRebalancing-Strategie: Anti-TFPIEin Therapieansatz zur Behandlung von Hämophilie ist die Rebalancing-Strategie. Wie genau diese funktioniert erfahren Sie hier.Mehr erfahrenLoadingGentherapieGentherapien könnten gerade bei schweren Fällen eine vielversprechende Option darstellen. Lesen Sie hier mehr über Wirkmechanismen und Ablauf der Therapie.Mehr erfahrenLoadingFortbildung & weitere InformationenSie möchten sich weiter mit dem Thema auseinandersetzen? Hier finden Sie ergänzendes Infomaterial sowie Zugriff zum Haemoassist Therapietagebuch.Mehr erfahrenLoadingUnsere Website für Patient:innenHier finden Sie Wissenswertes zu Sport, Ernährung und Alltag mit Hämophilie für Ihre Patient:innen.Mehr erfahrenLoadingFortbildung & weitere InformationenSie möchten sich weiter mit dem Thema auseinandersetzen? Hier finden Sie ergänzendes Infomaterial sowie Zugriff zum Haemoassist Therapietagebuch.Mehr erfahrenLoadingAktuelles rund um HämophilieWelche Entwicklungen gibt es in der aktuellen Hämophilie-Forschung? Hier finden Sie Neuigkeiten rund um Behandlungswege und wissenschaftliche Erkenntnisse, aber auch interessante Angebote für Ihre Patient:innen.Mehr erfahrenLoadingUnsere Website für Patient:innenHier finden Sie Wissenswertes zu Sport, Ernährung und Alltag mit Hämophilie für Ihre Patient:innen.Mehr erfahrenLoadingOldenburg J, Hertfelder HJ. Hämophilie A und B. In: Bruhn HD, Schambeck CM, Hach-Wunderle V, editors. Hämostaseologie für die Praxis. Stuttgart: Schattauer Verlag; 2007. p. 261–72.Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1):e1-47. Paul-Ehrlich-Institut. Deutsches Hämophilieregister. Jahresbericht 2021. https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/regulation/meldung/dhr-deutsches-haemophilieregister/dhr-jahresbericht-2021.pdf?__blob=publicationFile&v=2 (aufgerufen am 12.01.2024). Mehta P, Reddivari AKR. Hemophilia (Update 5. Juni 2023). In: StatPearls; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551607 (aufgerufen am 12.01.2024). Maxwell LG, Goodwin SR, Mancuso TJ, et al. Systemic Disorders; In: Davis PF, Cladis FP, Motoyama EK. Smith’s anesthesia for infants and children. 8th edition; p 1098-182. Stoj KM, Pierro J. Factor V deficiency (Update 23. Janur 2023). In: StatPearls; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK580494 (aufgerufen am 12.01.2024). DocCheck Flexikon. Willebrand-Jürgens-Syndrom. https://flexikon.doccheck.com/de/Willebrand-J%C3%BCrgens-Syndrom (aufgerufen am 12.01.2024).DocCheck Flexikon. Von-Willebrand-Faktor. https://flexikon.doccheck.com/de/Von-Willebrand-Faktor (aufgerufen am 12.01.2024). Miesbach W, Schwäble J, Müller MM, et al. Treatment options in hemophilia. Dtsch Ärztebl Int 2019;116:791–8.Husseinzadeh H, Chiasakul T, Gimotty PA, et al. Prevalence of and risk factors for cerebral microbleeds among adult patients with haemophilia A or B. Haemophilia 2018;24(2):271–7. Seuser A, Djambas Khayat C, Negrier C, et al. Evaluation of early musculoskeletal disease in patients with haemophilia: results from an expert consensus. Blood Coagul Fibrinolysis 2018;29(6):509–20.Konkle BA, Fletcher SN. Hemophilia A (Update 27. Juli 2023). In: GeneReviews®; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1404 (aufgerufen am 12.01.2024).Khawaji M, Astermark J, Von Mackensen S, et al. Bone density and health-related quality of life in adult patients with severe haemophilia: Quality of life an bone density in haemophilia. Haemophilia 2011;17(2):304–11.Barthels M, Depka M von (eds.). Das Gerinnungskompendium. 1. Aufl. s.l.: Thieme; 2003.Loomans JI et al. Hämophilie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7357. Luxembourg B, Krause M, Lindhoff-Last E. Basiswissen Gerinnungslabor; 2009. www.aerzteblatt.de/archiv/64186/Basiswissen-Gerinnungslabo (aufgerufen am 12.01.2024). Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens. Blood 2015;125(13):2038–44. Leebeek FWG, Miesbach W. Gene therapy for hemophilia: a review on clinical benefit, limitations, and remaining issues. Blood 2021;138(11):923–31.Bundesärztekammer. Querschnitts-Leitlinien zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten. Gesamtnovelle 2020. https://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/_old-files/downloads/pdf-Ordner/MuE/Querschnitts-Leitlinien_BAEK_zur_Therapie_mit_Blutkomponenten_und_Plasmaderivaten-Gesamtnovelle_2020.pdf, (aufgerufen am 17.01.2024). Ozelo MC, Yamaguti‐Hayakawa GG. Impact of novel hemophilia therapies around the world. Res Pract Thromb Haemost 2022;6(3):e12695.

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