Hämophilie

Definitionen, Formen und Schweregrade

Die Hämophilie (Bluterkrankheit) ist eine angeborene Blutungsneigung, die durch einen Mangel bestimmter Gerinnungsfaktoren verursacht wird. Man unterscheidet mehrere Formen der Hämophilie: Die Varianten A und B sind X-chromosomal-rezessiv vererbte Krankheiten, bei denen es zu einer Gerinnungsstörung bedingt durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII (FVIII, Hämophilie A) oder Gerinnungsfaktor IX (FIX, Hämophilie B) kommt.1

Weitere Formen sind die Hämophilie C und die Parahämophilie A, die autosomal-rezessiv vererbt werden. Bei diesen beiden Formen ist die Blutgerinnung durch Fehlen des Faktors XI (Hämophilie C; Rosenthal-Syndrom) bzw. Faktor V (Parahämophilie A; Owren-Syndrom) gestört. Die Angiohämophilie auch bekannt als Willebrand-Jürgens-Syndrom, bei der der von-Willebrand-Faktor fehlt, wird autosomal-dominant vererbt und zählt ebenfalls zu den hämophilien Gerinnungsstörungen.
 
Abhängig von der jeweiligen im Blut nachweisbaren Faktorrestaktivität wird der Schweregrad der Hämophilie bestimmt (Abb. 1) , da die Restaktivität das Blutungsrisiko und die Ausprägung der klinischen Symptomatik beeinflusst1:

  • mild (Restaktivität: 5–40 %)1
  • moderat (Restaktivität: 1–5 %)1
  • schwer (Restaktivität: < 1 %)1


Abb. 1: Anzahl der Blutungen abhängig von der Faktor-Aktivität sowie die Ursachen (nach: Quelle 2)

Die Zahl jährlicher Blutungen beträgt weniger als eine Blutung bei milden Formen und bis zu 60 Blutungen bei schweren Formen.2 Eine klinische Abgrenzung zwischen mittelschwerer und schwerer Hämophilie ist jedoch oft nicht möglich.1

Symptome und Folgen

Hämophilie wird meist schon im Säuglings- oder frühen Kindesalter diagnostiziert. Verbreitete klinische Symptome (Abb. 2) sind traumatisch induzierte und spontan auftretende Hämarthrosen und Muskelhämatome.2


Abb. 2: Symptome einer Hämophilie (aus: Pfizer Hämophilie Facts)

Während bei der milden Form der Hämophilie Blutungen nur nach größeren Verletzungen, schweren Traumata oder chirurgischen Eingriffen auftreten, kann es bei der schweren Form auch zu spontanen Blutungen kommen, ohne dass eine erkennbare Verletzung vorliegt.2,3 Bei der moderaten Form der Hämophilie treten Blutungen meist erst nach leichten Verletzungen auf, wobei auch Spontanblutungen möglich sind.2

Kennzeichnend für die schwere Form der Hämophilie sind vor allem spontane Einblutungen. Diese sind bei etwa 70 – 80 % der Fälle intraartikulär- und bei 5 – 10 % intramuskulär bedingt. Hirnblutungen sind eher selten (weniger als 1 % der Fälle).2


Abb. 3: Gelenkblutung und FVIII-Aktivität (nach: Quelle 2)

Unbehandelt und insbesondere ohne Prophylaxe kann eine schwere Hämophilie zahlreiche gesundheitliche Langzeitfolgen haben: Wiederholte spontane Gelenkblutungen führen zur Zerstörung von Gelenkknorpel in Verbindung mit Arthrose und Schmerzen, Immobilität und Osteoporose.2 Zudem kommt es aufgrund der Ablagerung von Eisen zu einer chronischen Entzündung, die mit einer Neovaskularisation einhergeht.4 Hierdurch steigt wiederum die Wahrscheinlichkeit neuer Blutungen.4 Ein Teufelskreis der schmerzhaften Bewegungseinschränkung (Hämophilie-Arthropathie) entsteht,4 der die Lebensqualität der Betroffenen massiv einschränkt und im schlimmsten Fall zu einer lebenslangen Behinderung führen kann.2 Am häufigsten sind Sprung-, Knie- und Ellbogengelenke betroffen – seltener Schulter-, Hand- und Hüftgelenke.2

Epidemiologie

Hämophilie ist eine seltene Erkrankung.5 Nach dem Jahresbericht der World Federation of Haemophilia (WFH) sind weltweit 196.706 Patienten mit Hämophilie erfasst, davon entfallen 80 – 85 % auf die Hämophilie A.1 Weltweit liegt die geschätzte Prävalenz von Hämophilie bei 30 - 40 Betroffenen pro 1 Mio. Personen und ist über alle Ethnizitäten gleich.6 In Deutschland führt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) ein Register für medizinische Forschung und Qualitätssicherung in der Versorgung von Patienten mit Hämophilie A, B und dem von-Willebrand-Syndrom - das Deutsche Hämophilieregister. 2019 waren in diesem Register über 7000 Patienten mit einer dieser Gerinnungstörungen erfasst.7

Aufgrund der X-chromosomal-rezessiven Vererbung sind fast ausschließlich Männer betroffen. Frauen, die das veränderte X-Chromosom tragen, werden als Konduktorinnen bezeichnet und können eine leichte Blutungsneigung aufweisen. In extrem seltenen Fällen können auch Frauen an Hämophilie erkranken. Nämlich dann, wenn die Mutter Konduktorin und der Vater an Hämophilie erkrankt ist und somit beide Elternteile Träger des defekten Gens sind und dies an die Tochter vererben, wenn es zu einer vollständigen Inaktivierung des gesunden X-Chromosoms (Lyonisierung) kommt oder wenn ein teilweises oder vollständiges Fehlen von Chromosom X, wie beim Turner-Syndrom vorliegt.3

Eine Hämophilie wird nicht ausschließlich vererbt, sie kann auch durch eine spontane Mutation entstehen – das ist bei etwa 30 % der Hämophilie-Patienten der Fall.2

Diagnostik

Für die Diagnose einer Gerinnungsstörung können verschiedene Messungen und Parameter herangezogen werden. Zur einfachen Analyse der Blutgerinnung wird meist der Quick-Wert bestimmt, der mittels Thromboplastinzeit (TPZ) angibt, wie schnell das Blut gerinnt. Allerdings liegt die TPZ bei Patienten mit Hämophilie A und B im Normbereich, da nur die Aktivitäten der Gerinnungsfaktoren II, V, VII, X und von Fibrinogen erfasst werden. Deshalb muss für Patienten mit Hämophilie A und B (Faktor VIII und IX) die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) bestimmt werden. Mittels aPTT kann zusätzlich zu Faktor VIII und IX auch eine verminderte Aktivität der Faktoren II, V, X, XI, XII sowie Fibrinogen, Präkallikrein und „High-molecular-weight Kininogen“ (HMWK) gemessen werden.2

Moderne molekularbiologische Methoden erlauben heute den routinemäßigen Einsatz zur Identifikation eines möglichen Gendefekts (Deletion, Rearrangements, und Punktmutationen). Wenn für eine Frau bekannt ist, oder die Vermutung besteht, dass sie Konduktorin der Hämophilie ist, sollte eine Genanalyse durchgeführt werden. Die pränatale Diagnose kann in Schwangerschaftswoche 9 bis 11 durch Chorionzottenbiopsie (CVS) oder zu einem späteren Zeitpunkt (18 oder mehr Wochen) durch eine fetale Blutentnahme gestellt werden.3

Therapie

Bei der Therapie der Hämophilie wird in der Regel zwischen Bedarfsbehandlung und Prophylaxe unterschieden.2 Als langjährig bewährter Goldstandard der Hämophilietherapie gilt die regelmäßige, blutungsverhütende Dauerbehandlung (Prophylaxe) mit Infusion von plasmatisch oder rekombinant hergestellten Faktorpräparaten. Ziel ist es, das Auftreten spontaner Gelenkeinblutungen zu minimieren. Bei sogenannten Durchbruchblutungen, nach Traumata oder vor sportlichen Aktivitäten oder Operationen erfolgen zusätzliche Infusionen im Rahmen einer Bedarfsbehandlung.1 Faktorpräparate mit verlängerter Halbwertszeit ermöglichen Patienten eine Ausdehnung der Spritzintervalle.

Allerdings ist die Bildung von Antikörpern (Hemmkörper) gegen den substituierten Faktor eine mögliche und schwere Komplikation bei der Behandlung von Hämophilie-Patienten.1,2 Dies tritt vor allem bei Hämophilie A auf. Für diese Patienten können Blutungskomplikationen durch sogenannte Bypass-Präparate (aktiviertes Prothrombin-Komplex-Konzentrat, rekombinanter aktivierter Faktor VII) behandelt werden.1,2,4

Langfristig kann durch eine sogenannte Immuntoleranzinduktion (ITI) der Körper an den entsprechenden Faktor gewöhnt werden. Dafür müssen die Patienten über längere Zeit und in kurzen Zeitintervallen hohe Dosen Faktorkonzentrat injizieren. In 70 - 80 % der Fälle ist diese Behandlung erfolgreich und es kann eine reguläre Prophylaxe mit einem Faktorkonzentrat erfolgen.8

Ein Blick auf zukünftige Therapieoptionen

Neueste Forschungen zur Behandlung der Hämophilie beruhen nicht weiter auf dem Ersatz des fehlenden Gerinnungsfaktors, sondern greifen an anderer Stelle in der Gerinnungskaskade ein (Abb. 4). Ihr Wirkmechanismus basiert auf dem Verständnis, dass bei Fehlen oder zu geringen Konzentrationen der Faktoren VIII oder IX durch Hemmung der körpereigenen Antikoagulantien, wie dem Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), Antithrombin oder Protein C, das Gleichgewicht der Hämostase wiederhergestellt werden kann. Subkutan applizierbare Antikörper gegen TFPI befinden sich aktuell in Phase-III-Studien (Stand 11/2020). 9



Abb. 4: Regulation der Hämostase (nach: Quelle 10)

Die Gentherapie hat das Potential einer kausalen Behandlung von bislang unheilbaren Erkrankungen.10 Ein großer Vorteil dieser Therapie ist die Möglichkeit, eine regelmäßig durchzuführende Behandlung durch einmalige Gabe eines gentechnischen Präparates zu ersetzen.1 Gentechnisch möglich sind prinzipiell drei unterschiedliche Mechanismen: die Genomeditierung (Reparatur eines mutierten Gens), die Geninaktivierung (Ausschaltung oder Runterregulierung eines überexprimierten Gens) und den Gentransfer (Übertragung eines Fremdgens zum Ersatz eines fehlenden Gens).1,11 Für den Transfer einer Gensequenz gibt es bereits vielversprechende Forschungsansätze, die adenoassoziierte Viren (AAV) nutzen. Hierbei dient der virale Vektor als Träger für die therapeutische Gensequenz und kann dank der äußeren Proteinhülle des Virus als Transportvehikel genutzt werden und in die Zielzelle eindringen. In der Zelle kann die therapierelevante Gensequenz im Zellkern exprimiert und anschließend das therapeutisch relevante Protein synthetisiert werden.1,12


Abb.5: Transfer eines therapeutischen Gens

Die Verwendung von viralen Sequenzen kann allerdings mit Sicherheitsrisiken, wie z. B. Insertionsmutation, einhergehen. Ziel ist deshalb die Herstellung von kleineren Vektoren aus chromosomalen Elementen, die sich außerhalb der Chromosomen (episomal) replizieren. So werden Interaktionen mit dem Genom vermieden.13

 

Weitere Informationen zur Hämophilie, aktuellen Therapieansätzen und anderen seltenen Erkrankungen finden Sie auch in der Sonderpublikation „Lehre & Praxis – seltene Erkrankungen“ des Deutschen Ärzteverlags.

Lehre & Praxis – seltene Erkrankungen

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Quellen:

  1. Miesbach W et al. Therapiemöglichkeiten der Hämophilie. Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 791-8; DOI: 10.3238/arztebl.2019.0791 https://www.aerzteblatt.de/archiv/210953/Therapiemoeglichkeiten-der-Haem...
  2. Eichler H und von Mackensen S. Hämophilie – Basiswissen. CME-Modul Zertifiziert durch die Akademie für Ärztliche Fortbildung Rheinland-Pfalz. 2020. Verfügbar unter: https://www.cme-kurs.de/kurse/haemophilie-basiswissen/
  3. Parth M, Reddivari AKR. Hemophilia. [Updated 2020 Jun 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551607/
  4. Loomans JI et al. Hämophilie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7357.
  5. World Federation of haemophilia. https://elearning.wfh.org/elearning-centres/introduction-to-hemophilia/#...
  6. https://www.pfizermed.at/condition/blutgerinnung/haemophilie-und-andere-...
  7. Aktuelle Patientenzahlen aus dem Deutschen Hämophilieregister. Stand 2019. https://www.pei.de/DE/regulation/melden/dhr/dhr-node.html
  8. Srivastava A et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug;26 Suppl 6:1-158
  9. Holstein K. Therapie der Hämophilie A und B mit Biologika – heute und in Zukunft. https://www.der-niedergelassene-arzt.de/medizin/kategorie/medizin/therap...
  10. Lee CS et al.: Adenovirus-mediated gene delivery: Potential applications for gene and cell-based therapies in the new era of personalized medicine. Genes Dis 2017; 4: 43–63
  11. National Institutes of Health (NIH): What is gene therapy? https://ghr.nlm.nih.gov/primer/therapy/genetherapy
  12. National Institutes of Health (NIH): How does gene therapy work? https://ghr.nlm.nih.gov/primer/therapy/procedures
  13. Stehle IM, Lipps HJ. Vektordesign: Episomen – ein Weg zur sicheren Getherapie? BIOspektrum. 01.08. 14. Jahrgang. S.22–24

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