Zulassungsverfahren für Biosimilars – die umgekehrte Pyramide

Im Rahmen des Komparabilitätsprogramms („comparability exercise“) müssen zu den physikochemischen und funktionellen Eigenschaften des Biosimilars umfangreiche Ergebnisse zur Arzneimittelanalytik vorgelegt werden, welche die Übereinstimmung des komplexen Glykoproteins mit dem Referenzarzneimittel auf höherer Ebene bestätigen (bspw. Lokalisation von Disulfidbrücken, Vergleich der räumlichen Struktur, Gehalt an Aggregaten, elektrophoretische Mobilität, Glykosylierungsmuster, Peptidvergleich nach tryptischer Behandlung). Hinzu kommen definierte In-vitro-Untersuchungen z. B. zur Rezeptorbindung, Komplementaktivierung und potenziellen Zytotoxizität in definierten Zellsystemen.1 Erst wenn diese zahlreichen Untersuchungen in vollem Umfang abgeschlossen sind, können die klinischen Studienprogramme aufgelegt werden. Zunächst werden Untersuchungen zur Bioäquivalenz (d.h. klinisch-pharmakokinetische Vergleichsuntersuchungen an gesunden Probanden oder Patienten im Rahmen einer Phase-I-Studie), dann zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer ausgewählten Indikation als Phase-III-Studie – wieder im direkten Vergleich zum Referenzarzneimittel (Originalpräparat) – durchgeführt.2-4

Regulatorische Ausgangsvoraussetzung für eine Biosimilar-Zulassung ist das Vorlegen außerordentlich umfangreicher physikochemischer und funktioneller Molekülcharakterisierungen des Biosimilars, um die Übereinstimmung mit dem Referenzarzneimittel sicherzustellen. Phase-I/II-Studien zur Dosisfindung sind nicht mehr erforderlich, da die Daten zur Dosierung und maximal tolerierbaren Dosis bereits aus dem Studienprogramm des Originalpräparats vorliegen.3

Exploration

In einer Phase-III-Studie muss die Nichtunterlegenheit des Biosimilars hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit belegt werden, erst dann kann die Zulassung erteilt werden. Werden die therapeutischen Wirkungen in verschiedenen Geweben über einen einzigen Rezeptortyp vermittelt, so ist es im Rahmen der EMA-Zulassung dem Biosimilar-Anbieter erlaubt, die anderen Anwendungsgebiete des Originalpräparats (Referenzarzneimittels) mit in die eigene Zulassung aufzunehmen (Extrapolation).2,5

Eine Besonderheit der Biosimilar-Zulassung ist die Option der Extrapolation. Auf der Basis der nachgewiesenen Nichtunterlegenheit (Phase III) und des indikationsübergreifenden, analogen Wirkmechanismus ist die Übertragung entsprechender Anwendungsgebiete in der Zulassung möglich.

Die umgekehrte Pyramide

Der häufig in diesem Zusammenhang verwendete Begriff der „umgekehrten Pyramide“ soll verdeutlichen, dass die äußerst umfangreiche und präzise Analytik des Biosimilars mit modernsten Verfahren sicherstellt, dass die Molekülstruktur mit der des Referenzarzneimittels übereinstimmt. Im Gegenzug dazu entfällt die Notwendigkeit eines umfangreichen klinischen Studienprogramms, da die Daten zur Dosisfindung, Verträglichkeit und Effektivität schon lange vorliegen und deshalb 1 sensitive Phase-III-Studie in einer häufig verwendeten Indikation als ausreichend eingestuft wird.2,3,5

Die umgekehrte Pyramide

Quellen:

  1. Brokx S et al. Biologicals 2017; 48: 28–38. doi:10.1016/j.biologicals. 2017.06.001.
  2. EMA(2017): Biosimilars in the EU, Information guide for healthcare professionals. Online verfügbar unter http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500226648, zuletzt aktualisiert
        am 27.04.2017, zuletzt geprüft am 18.09.2018.
  3. Buske C et al. Future Oncology 2017; 13: 5–16. doi:10.2217/fon-2017-0153.
  4. EMA, Guideline on similar biological medicinal products containingmonoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues, S. 8.
  5. Ogura M et al. Future Oncol 2017; 13: 45–53. doi:10.2217/fon-2017-0156.