Im Rahmen des Komparabilitätsprogramms („comparability exercise“) müssen zu den physikochemischen und funktionellen Eigenschaften des Biosimilars umfangreiche Ergebnisse zur Arzneimittelanalytik vorgelegt werden, welche die Übereinstimmung des komplexen Glykoproteins mit dem Referenzarzneimittel auf höherer Ebene bestätigen (bspw. Lokalisation von Disulfidbrücken, Vergleich der räumlichen Struktur, Gehalt an Aggregaten, elektrophoretische Mobilität, Glykosylierungsmuster, Peptidvergleich nach tryptischer Behandlung). Hinzu kommen definierte In-vitro-Untersuchungen z. B. zur Rezeptorbindung, Komplementaktivierung und potenziellen Zytotoxizität in definierten Zellsystemen.¹ Erst wenn diese zahlreichen Untersuchungen in vollem Umfang abgeschlossen sind, können die klinischen Studienprogramme aufgelegt werden. Zunächst werden Untersuchungen zur Bioäquivalenz (d.h. klinisch-pharmakokinetische Vergleichsuntersuchungen an gesunden Probanden oder Patienten im Rahmen einer Phase-I-Studie), dann zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit in einer ausgewählten Indikation als Phase-III-Studie – wieder im direkten Vergleich zum Referenzarzneimittel (Originalpräparat) – durchgeführt.^2-4

Regulatorische Ausgangsvoraussetzung für eine Biosimilar-Zulassung ist das Vorlegen außerordentlich umfangreicher physikochemischer und funktioneller Molekülcharakterisierungen des Biosimilars, um die Übereinstimmung mit dem Referenzarzneimittel sicherzustellen. Phase-I/II-Studien zur Dosisfindung sind nicht mehr erforderlich, da die Daten zur Dosierung und maximal tolerierbaren Dosis bereits aus dem Studienprogramm des Originalpräparats vorliegen.³

Eine Besonderheit der Biosimilar-Zulassung ist die Option der Extrapolation. Voraussetzung dafür ist, dass auf der Basis der Gesamtheit der Evidenz (aus der komparativen Analytik bis hin zu komparativen klinischen Studien) die Äquivalenz des Biosimilars im Vergleich zum Referenzarzneimittel nachgewiesen werden muss. Darüber hinaus muss eine aussagekräftige wissenschaftliche Begründung der angestrebten Extrapolation erfolgen, in der ein wichtiges Kriterium ein indikationsübergreifender, analoger Wirkmechanismus ist. Werden die therapeutischen Wirkungen in verschiedenen Geweben über einen einzigen Rezeptortyp vermittelt und werden zwischen Biosimilar und dem Referenzbiologikum keine klinisch bedeutsamen Unterschiede erwartet, so ist es im Rahmen der EMA-Zulassung dem Biosimilar-Anbieter erlaubt, die anderen Anwendungsgebiete des Originalpräparats (Referenzarzneimittels) mit in die eigene Zulassung aufzunehmen (Extrapolation).^2,5

Eine Besonderheit der Biosimilar-Zulassung ist die Option der Extrapolation. Auf der Basis der nachgewiesenen Äquivalenz (Phase III) und des indikationsübergreifenden, analogen Wirkmechanismus ist die Übertragung entsprechender Anwendungsgebiete in der Zulassung möglich.

Der häufig in diesem Zusammenhang verwendete Begriff der „umgekehrten Pyramide“ soll verdeutlichen, dass die äußerst umfangreiche und präzise Analytik des Biosimilars mit modernsten Verfahren sicherstellt, dass die Aminosäuresequenz des Biosimilars und des Referenzproduktes identisch ist und die Molekülstruktur eine sehr hohe Ähnlichkeit aufweist. Im Gegenzug dazu entfällt die Notwendigkeit eines umfangreichen klinischen Studienprogramms, da die Daten zur Dosisfindung, Verträglichkeit und Effektivität schon lange vorliegen und deshalb 1 Phase-III-Studie in einer relevanten, sensitiven Indikation als ausreichend eingestuft wird.^2,3,5

Hellblau = weniger hohe regulatorische Bedeutung
Dunkelblau = hohe regulatorische Bedeutung