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Diagnostik der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM)

Nach der Anamneseerhebung und einer körperlichen Untersuchung folgt eine Kombination verschiedener diagnostischer Maßnahmen. Im Zentrum der Basisdiagnostik stehen ein EKG, Laboruntersuchungen und eine Echokardiografie.1 Erhärtet sich der Verdacht auf eine Amyloidose, können bildgebende Verfahren wie kardiales MRT, nuklearmedizinische Verfahren (Skelettszintigrafie) und die histologische Untersuchung einer Biopsie weiteren Aufschluss geben.1
Diagnostische Methoden im Detail

* Bei Verdacht auf eine kardiale Amyloidose wird eine weitere Abklärung mittels Messung freier Leichtketten und Immunfixation zur Bestimmung der Leichtketten zeitnah und ohne Abwarten weiterer bildgebender Befunde empfohlen.

Abkürzungen: AL-Amyloidose = Leichtketten-Amyloidose; ATTR-Amyloidose = Transthyretin-Amyloidose; CMP = Kardiomyopathie; EMB = Endomyokardbiopsie; LGE = late gadolinium enhancement; LV = linksventrikulär; MGUS = monoklonale Gammopathie unklarer
Signifikanz; MPS = monoclonal protein studies

Adaptiert nach Yilmaz et al. Clin Res Cardiol 2021; Figure 6. doi.org/10.1007/s00392-020-01799-3.

 

Differenzialdiagnosen der ATTR-CM

Die ATTR-Amyloidose und die AL-Amyloidose machen zusammen > 98 % aller kardialen Amyloidosen aus.2 Die Erkrankungen haben zwar eine überlappende Symptomatik, ihre Pathophysiologie unterscheidet sich jedoch sehr stark, was mit erheblichen Auswirkungen auf die Therapieentscheidung verbunden ist.2

Im Gegensatz zur ATTR-Amyloidose handelt es sich bei der AL-Amyloidose um eine hämatoonkologische Erkrankung.3 Mittels Serum und Urinelektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten und anschließender Immunfixation sowie der Bestimmung der freien Leichtketten lässt sich eine monoklonale Gammopathie (MG) bzw. eine AL-Amyloidose nahezu ausschließen.2 Bei Patient:innen ohne MG erlaubt die Skelettszintigrafie eine nichtinvasive Diagnose der ATTR-CM. Sowohl die ATTR- als auch die AL-Amyloidose können überdies mittels Endomyokard-Biopsie differenziert und diagnostiziert werden.2,4,5

Kriterien einer sicheren Diagnostik
Podcast mit Dr. Dierk Heimann über ein typisches Symptombild einer Herzinsuffizienz mit unklarer Ursache. Hier erfahren Sie mehr über die Red Flags der kardialen Amyloidose und wegweisende Kriterien für eine sichere Diagnostik.

 

Diagnose einer ATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN)

Um den Schädigungs- und den Verteilungstyp zu bestimmen, sind elektrophysiologische Untersuchungen erforderlich. Eine Liquoruntersuchung kann der differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber entzündlichen Polyneuropathien dienen.4,6

Adaptiert nach Heuß D et al. S1-Leitlinie Diagnostik bei Polyneuropathien 2019 (AWMF-Registriernummer 030/067) in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 11.11.2020).; Hund E et al. Akt Neurol 2018;45:605–616

 

Differentialdiagnosen der ATTR-PN

Die CIDP (chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie) ist eine häufige Fehldiagnose der ATTR-PN. Die Ursache liegt in der überlappenden neurologischen Symptomatik (z. B. bei einer Beteiligung von Armen und Beinen, einer reduzierten Nervenleitgeschwindigkeit und/oder diffusen Areflexie). Um eine solche Fehldiagnose zu vermeiden, sollte vor allem auf die Längenabhängigkeit der sensomotorischen Dysfunktion, auf autonome Störungen, urogenitale Symptome und kardiale Reizleitungsstörungen geachtet werden, da diese bei einer CIDP nicht auftreten.6,8,9

Adaptiert nach Planté-Bordeneuve V, Said G. Lancet Neurol 2011;10(12):1086–1097. Planté-Bordeneuve V et al. Neurology 2007;69:693–698. Schönland S, Hegenbart U. Onkopedia 2016; www.onkopedia.com/de/onkopedia/archive/guidelines/amyloidose-leichtkette...@@guideline/html/index.html (abgerufen am 02.12.2021). Comenzo RL et al. Blood 2006;107(9):3489–3491.

 

Diagnostische Methoden im Detail

Patient:innen mit ATTR-CM zeigen im EKG oft Vorhofflimmern. Weitere Anzeichen sind eine Niedervoltage des QRS-Komplexes, insbesondere in Bezug auf die linksventrikuläre Wandverdickung, sowie ein Pseudoinfarktmuster bzw. der Nachweis eines AV-Blockes im Ruhe-EKG. Des Weiteren kommt es bei der kardialen Amyloidose oft zu einer QTc-Zeit-Verlängerung.5,10,11

Die Erhöhung des kardialen Biomarkers NT-proBNP (N-terminales pro-B-natriuretisches Peptid) ist ein wichtiges Anzeichen für eine ATTR-CM.5,10 Normale NT-proBNP-Werte schließen die kardiale Beteiligung einer ATTR-Amyloidose nahezu aus.10

In der Echokardiografie zeigt sich aufgrund der Einlagerung von Amyloidfibrillen eine LV-Wandverdickung (≥ 12 mm), oft ohne hypertensive Erkrankung. Zusätzlich kann ein Perikarderguss, eine interatriale Verdickung, echoreiche Myokardtextur, RV-Wandverdickung, eine Klappenverdickung nachgewiesen werden.5 In der Speckle-Tracking-Echokardiografie findet sich bei Patient:innen mit kardialer Amyloidose ein spezielles Muster: eine fast erhaltene oder nur leicht reduzierte longitudinale Deformation in den apikalen und eine stark eingeschränkte in den basalen Segmenten des linken Ventrikels. Dieses sogenannte Apical Sparing wird auch als „Cherry on top“ bezeichnet.5,12,13

Die kardiale Magnetresonanztomografie (MRT) liefert differenzialdiagnostische Hinweise zur Gewebebeschaffenheit und zu strukturellen Veränderungen am Herzen. Durch sie können die für eine kardiale Amyloidose typischen Muster im LGE (late gadolinium enhancement) erkannt werden. Mittels Mapping-Verfahren kann das extrazelluläre Volumen und somit das Ausmaß der Amyloidose erfasst werden.1,2,5

Die Skelettszintigrafie gewinnt auf Grundlage neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse als nichtinvasives diagnostisches Verfahren an Bedeutung. Bei hinreichendem Verdacht aus der kardiologischen Bildgebung wird in Konsensuspapieren und Leitlinien die Skelettszintigrafie mittels 99mTc-Phosphahten mit hoher Affinität zu Transthyretin-Amyloidfibrillen empfohlen.1,2,5

Die Graduierung der Ergebnisse der Skelettszintigrafie erfolgt nach dem Perugini-Score.14 Bei Ausschluss einer monoklonalen Gammopathie/AL-Amyloidose und einem Perugini-Score von 2 oder 3 ergibt sich eine Sensitivität von 74 % und eine Spezifität von 100 % für eine ATTR-Amyloidose.15

Auf eine Endomyokardbiopsie kann dann verzichtet werden, die Diagnose gilt als gesichert.2,5

Abb. Skelettszintigrafie: links ohne Befund und rechts mit ATTR-CM-Befund

Quelle: Illustrative Darstellung in Zusammenarbeit mit Torbjörn Sundström, MD, PhD, Radiologie/Nuklearmedizin,
Umeå Universitätsklinik Schweden

Der Nachweis von Amyloidfibrillen kann auch mittels Gewebebiopsie sowie Kongorot-Färbung erfolgen. Die Identifizierung des amyloidogenen Proteins gelingt über immunhistochemische Verfahren oder die Massenspektrometrie.6,16

Im Allgemeinen ist die Sensitivität des Amyloidnachweises am höchsten, wenn das symptomatische Organ biopsiert wird. Die Wahl der Biopsiestelle (z. B. Speicheldrüsen, subkutanes Fettgewebe, Herz, Gastrointestinaltrakt, Nerv) hängt vom Beschwerdebild, der speziellen Expertise des Zentrums und organisatorischen Gegebenheiten ab.6 Eine Endomyokardbiopsie weist eine Sensitivität und Spezifität von fast 100 % auf. Bei bestimmten Konstellationen kann auf eine Herzbiopsie zur Diagnosesicherung verzichtet werden. Essenziell ist sie bei unklaren Fällen, in denen die Kombination aus Skelettszintigrafie und laborchemischer Untersuchung auf monoklonale Gammopathie kein eindeutiges Ergebnis liefert.5

Zum Ausschluss einer hereditären Form der ATTR-Amyloidose ist ein Gentest mit Sequenzierung des TTRGens notwendig.2,5

Videos zur Vertiefung der Diagnostik


Aufgezeichnet im Januar 2021


Aufgezeichnet im September 2020


Aufgezeichnet im Juli 2020


Aufgezeichnet im Dezember 2020

Weitere Videos


Quellen

  1. McDonagh TA et al. Eur Heart J 2021;42(36):3599–3726.
  2. Garcia-Pavia P et al. Eur Heart J 2021;42(16):1554–1568.
  3. Palladini G et al. Blood 2020;136(23):2620–2627.
  4. Heuß D et al. S1-Leitlinie Diagnostik bei Polyneuropathien 2019 (AWMF-Registriernummer 030/067) in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 11.11.2020).
  5. Yilmaz A et al. Clin Res Cardiol 2021;110(4):479–506.
  6. Hund E et al. Akt Neurol 2018;45:605–616.
  1. Ruberg FL, Berk JL. Circulation 2012;126:1286–1300.
  2. Planté-Bordeneuve V et al. Neurology 2007;69:693–698.
  3. Cortese A et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88(5):457–458.
  4. Kristen AV. Internist 2018;59:1208–1213.
  5. González-López E et al. Rev Esp Cardiol 2017;70:991–1004.
  6. Maurer MS et al. Circulation 2017;135:1357–1377.
  7. Rapezzi C et al. Heart Fail Rev 2015;20:117–124.
  8. Perugini E et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1076–1084.
  9. Gillmore JD et al. Circulation 2016;133:2404–2412.
  10. Siddiqui OK, Ruberg FL. Trends Cardiovasc Med 2018;28:10–21.